對慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議2017更新的幾點看法
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慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議(GOLD)自1998年提出，至今18年，提出的氣流受限始終貫穿定義和診斷，而對患者的分組分級和穩定期的藥物治療則經歷瞭3次大的變化。初版GOLD於2001年發佈，於GOLD 2006 完善並重新修訂，依據氣流受限，即FEV1，將慢阻肺患者分為GOLD 1、2、3、4級，並指導穩定期的藥物治療。GOLD 2011 出現瞭第二次變化，於GOLD 2013 完善，分組分級時引入癥狀和急性發作，也就是癥狀的急性加重，弱化瞭肺功能FEV1，將慢阻肺患者分為A、B、C、D組。於2016年11月16日提前發佈的GOLD 2017，出現瞭第三次變化，分組分級時第一次完全棄用肺功能FEV1，單獨使用癥狀和癥狀的急性加重，將患者分為A、B、C、D組，單獨指導穩定期的藥物治療，並首次將呼吸道癥狀引入定義，肺功能隻指導氣流受限評估，不再指導穩定期的藥物治療。以下是筆者對GOLD 2017在定義、評估和穩定期藥物治療方面的幾點看法。
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持續性氣流受限是慢阻肺的特征，與肺氣腫和阻塞性細支氣管炎有關，由於肺氣腫是不可逆的，又缺乏有效藥物，而支氣管擴張劑隻能部分緩解氣道狹窄，註定瞭慢阻肺的氣流受限是不完全可逆的氣流受限]，是持續性的氣流受限，需要長期的治療，因此長效支氣管擴張劑就成為慢阻肺治療的核心和基礎。GOLD 2016 及其以前的許多版本，在定義中指出氣流受限與氣道和肺對有害顆粒和氣體的炎癥反應有關(enhanced chronic inflammatory response in the airways and the lung to noxious particles or gases)，而且強調是增強的炎癥反應，或異常的炎癥有關，理論上在治療中應該強調抗炎藥物的應用，但實際上具有抗炎作用的吸入激素，隻用於急性發作表型的C、D組患者，或GOLD 3、4級伴反復急性發作的患者，可以看出定義和藥物治療方向不完全一致。Vedel-Krogh等研究發現，外周血嗜酸粒細胞增加，慢阻肺患者急性發作頻率增加，近期有幾個研究的事後分析顯示，吸入激素隻對外周血嗜酸粒細胞較多的小部分患者有效，進一步提示抗炎藥物在慢阻肺治療中應該居於次要地位，支氣管舒張劑才是主要藥物，GOLD 2017在定義中，用異常一詞(airway and/or alveolar abnormalities usually caused by significant exposure to noxious particles or gases)代替炎癥一詞，避免瞭上述不足，順理成章的強化瞭支氣管舒張劑的使用，弱化瞭吸入激素的使用，更符合慢阻肺病情。研究顯示在使用LABA的基礎上，聯用LAMA優於聯用ICS，更說明支氣管舒張劑是基礎藥物和核心藥物。
雖然慢阻肺的特征是持續性氣流受限，貫穿慢阻肺定義和診斷，但評價氣流受限的FEV1同呼吸道癥狀呼吸困難相關性不強，慢阻肺患者治療前後FEV1的變化幅度小，並呈進行性下降，依次評價療效和指導治療有困難，也不全面，所以GOLD在慢阻肺評估中使用mMRC、CAT、聖喬治問卷、CCQ等評估慢阻肺病情。呼吸道癥狀的急性加重，即急性發作是打亂慢阻肺患者生活節奏和影響慢阻肺生活質量的主要不良事件，可以加速疾病進展，304例男性慢阻肺患者，前瞻性觀察5年的結果顯示，急性發作次數越多、越嚴重，死亡風險越高。TORCH研究和UPLIPT研究結果顯示，急性發作，尤其是重度急性發作減少，病死率下降，生活質量提高。而慢阻肺急性發作本身就是未來急性加重的最佳預測因素，而非肺功能FEV1。因此在臨床患者的管理中，減少癥狀和急性發作就成為治療慢阻肺的關鍵。
基於上述原因，GOLD 2017定義第一次指出持續性的呼吸道癥狀是慢阻肺的特征之一，第一次單獨使用呼吸道癥狀分組分級，依據呼吸道癥狀輕重，分為癥狀輕和癥狀重，再根據癥狀急性加重，即急性發作的頻率和嚴重度，分為急性發作表型(高風險)和非急性發作表型(低風險)，這樣就將慢阻肺患者分為A、B、C、D四組，又簡單又實用，貼近患者，貼近臨床，易於操作，避免瞭以前需要FEV1和急性發作兩項指標來評估風險高低的復雜性和可能帶來的混亂。由於分組分級中無需肺功能結果，對沒有肺功能檢查的基層醫院，對沒有自己肺功能預計值國傢和地區，都可以進行分組分級治療，有利於GOLD的推廣和應用，不利的是部分患者漏報自己急性發作的病史，可能導致分組分級錯誤。
治療上同樣強調要針對呼吸道癥狀，尊重臨床療效，如B組患者，應首選LAMA或LABA，療效不佳時聯用LAMA和LABA，但如果聯用後癥狀沒有進一步改善，建議降級至原使用的一種長效支氣管舒張劑；如為重度呼吸困難，起始可以直接聯用LAMA和LABA。對於D組患者，既要減少癥狀，也要減少急性發作，臨床研究結果顯示LABA＋LAMA優於LABA＋ICS，因此首選LAMA＋LABA，如果對癥狀和急性發作的控制不滿意，可以聯用LAMA＋LABA＋ICS，如果加入ICS未能改善病情，可以停ICS，也可以加羅福斯特或阿奇黴素；僅對合並哮喘和嗜酸粒細胞較多的患者，可以首選LABA＋ICS。可以看出，治療上第一次使用個體化的治療方案，藥物的選擇、取舍與患者的病情有關，與對呼吸道癥狀的控制有關，不似以前統一的單向升級治療。
以上主要談瞭GOLD 2017從定義、分組分級和藥物管理方面的變化及優勢，首次提出呼吸道癥狀貫新竹靜電機租賃穿定義、評估、藥物選擇和調整，前後一致而簡潔。下面談談這種分組分級的劣勢。
臨床上根據疾病的嚴重程度進行分組分級，分級重的患者死亡風險高。GOLD 2006指出，在支氣管擴張劑後FEV1/FVC 0.7的前提下，按FEV1≥80%、 80%、 50%、 30%預計值，將患者分為GOLD 1、2、3、4級，簡單明瞭，而且能較好的預測疾病的死亡風險。2010年發表的ECLIPSE顯示，慢阻肺患者存在急性發作表型，因此GOLD 2011和GOLD 2013在分組分級方面出現瞭較大變化，根據呼吸道癥狀的輕重分為兩組，再根據呼吸道癥狀的急性加重，即急性發作的頻率和嚴重度，分為非急性發作表型(低風險)和急性發作表型(高風險)，期間弱化瞭肺功能，FEV1≥50%預計值為低風險， 50%預計值為高風險，結果肺功能的分佈較以前雜亂，UPLIFT研究的事後分析也顯示B組和C組的病死率相近，不如GOLD分級對死亡風險的預測，提示這種分組分級降低瞭對死亡風險的預測。GOLD 2017在分組分級中更是完全棄用肺功能FEV1，單獨使用呼吸道癥狀分組分級，導致A、B組的患者增加，可能出現FEV1 50%預計值的患者，而C、D組也可能出現FEV1 50%預計值的患者，肺功能在各組的分佈更加雜亂，同定義中強調氣流受限脫節，理論上GOLD 2017評估的ABCD對死亡風險的預測會進一步下降，這是GOLD 2017可能出現的不合理性，我們將期待新的分組分級對死亡風險預測的相關數據。
根據GOLD 2017，FEV1不再指導藥物治療，在臨床上有可能弱化肺功能檢查和監測，這對患者可能造成不利影響，這一點應該引起各位臨床大夫註意。筆者最近對一位老患者進行肺功能檢查，發現肺功能較前明顯下降，需要加強治療，而依據新版，可以不檢查，可以不調整方案。
總之，GOLD 2017是近6年來的重大更新，全面修訂瞭定義、評估和治療等多方面內容，雖然不能肯定GOLD 2017是否會受到好評，也不能肯定它能應用多久，但能肯定的是，這一嶄新的全球策略翻開瞭慢阻肺管理新的一頁。目前GOLD網站已經撤下既往的GOLD指南，GOLD 2017第一次在定義中提出呼吸道癥狀，第一次單獨使用呼吸道癥狀對患者分組分級並指導藥物治療，第一次提出個體化治療模式，完全顛覆瞭最初隻使用氣流受限貫穿定義、分級並指導的統一的、單向升級治療模式，完成瞭由氣流受限的管理向呼吸道癥狀管理的過渡。
????文章來源：中華結核和呼吸雜志, 2017,40(05): 386-388??
作者：黨斌溫
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